La maladie de Huntington a longtemps défié les tentatives de sauvetage des neurones souffrant. Une nouvelle étude dans Rapports cellulaires montre que la transplantation de cellules progénitrices gliales humaines saines dans le cerveau des modèles animaux adultes de la maladie a non seulement ralenti le déclin moteur et cognitif, mais également une durée de vie prolongée. Ces résultats déplacent notre compréhension de la pathologie de Huntington et ouvrent un chemin potentiel vers les thérapies cellulaires chez les adultes présentant déjà des symptômes.
«La glie est des gardiens essentiels des neurones», a déclaré Steve Goldman, MD, PhD, codirecteur du Centre de la translation de la Neuromédecine de l’Université de Rochester et auteur principal de l’étude. «La restauration d’un soutien glial sain – même après le début des symptômes – pourrait réinitialiser l’expression des gènes neuronaux, stabiliser la fonction synaptique et retarder de manière significative la progression de la maladie. Cette étude déplace la perspective de Huntington à partir d’une vision axée sur les neurones à celle qui montre que le rôle adulte est encore une pathologie gliale dans la conduite de la capacité de réparation.
La maladie de Huntington est un trouble cérébral héréditaire causé par une mutation du gène Huntingtin. Cette mutation conduit à une protéine anormale qui endommage progressivement les cellules nerveuses, en particulier dans une région appelée striatum, provoquant des problèmes de mouvement, des changements d’humeur et un déclin cognitif.
L’approche scientifique de cette maladie s’est traditionnellement axée sur la sauvegarde ou le remplacement des neurones affectés, mais des décennies de recherche dans le laboratoire de Goldman ont montré que les cellules de soutien du cerveau – appelées glia – jouent un rôle crucial dans la façon dont la maladie se déroule.
Une fois considérée comme de simples neurones «de colle» en place, la glie est maintenant connue pour réguler la santé neuronale, contrôler l’inflammation et maintenir l’équilibre chimique du cerveau. Chez Huntington, la glie devient dysfonctionnelle et peut contribuer aux dommages neuronaux. En remplaçant la glie malade par des scientifiques en bonne santé, les scientifiques espèrent restaurer l’environnement de soutien que les neurones doivent fonctionner correctement, préservant potentiellement les cellules nerveuses qui sont perdues dans la maladie.
Les chercheurs ont utilisé des souris R6 / 2, un modèle bien établi de la maladie de Huntington qui développe des symptômes moteurs et cognitifs similaires à ceux observés chez les personnes. À cinq semaines – lorsque les symptômes viennent de commencer mais avant un déclin sévère – ces souris ont reçu des injections directement dans leur striata de cellules progénitrices gliales humaines, une glie à un stade précoce qui peut mûrir dans différents types de cellules gliales. Les souris ont été testées sur des tâches mesurant la coordination, le mouvement, la mémoire et l’anxiété.
L’équipe a utilisé le séquençage d’ARN à nucléus unique pour voir quels gènes ont été activés ou désactivés dans les neurones de la souris traités. Ils ont également marqué les neurones individuels avec un virus de la rage modifié pour visualiser leur ramification (dendrites) et leurs points de connexion (épines).
Les souris traitées ont montré un retard clair dans la détérioration des moteurs et cognitifs et ont vécu plusieurs semaines de plus que les souris HD non traitées.
Les neurones chez les souris R6 / 2 perdent normalement l’expression des gènes impliqués dans le maintien des synapses fonctionnelles, les connexions entre les cellules nerveuses. Après la transplantation gliale, bon nombre de ces gènes ont été effectivement reculés. De plus, alors que les neurones de la souris qui modélisent la maladie de Huntington ont généralement moins de branches et d’épines, chez les souris de Huntington, ayant une glie saine, une ramification dendritique et une densité de la colonne vertébrale se sont rétablies à des niveaux approchant la normale.
Les chercheurs croient que la transplantation de cellules de soutien saines pourrait faire partie d’une stratégie de traitement à plusieurs volets, soit seule ou aux côtés d’une approche de ciblage des gènes. Les recherches futures devront déterminer la livraison, le dosage et le calendrier optimaux de cette stratégie. Au-delà de cela, la combinaison du remplacement glial avec d’autres thérapies, telles que l’abaissement de l’expression de la huntingtine des mutants et le remplacement des neurones perdus, peut donner des avantages encore plus importants.
«Bien que les modèles de souris ne capturent pas tous les aspects de la maladie de Human Huntington, ces résultats élargissent le paysage thérapeutique pour inclure le remplacement ou la réparation glial comme une stratégie de traitement potentielle attrayante», a déclaré Goldman.
Les co-auteurs supplémentaires incluent les co-auteurs de CORIRST Carlos Villanueva et Nguyen Huynh, ainsi que John N. Mariani, Benjamin Mansky, Ashley Tate, Signe Syshoj Lorenzen et Devin Chandler-Militello avec le Centre pour la neuromédine translationnelle, qui consiste à des laboratoires à l’Université de Rochester et à l’Université de Coperenh. La recherche a été soutenue par le financement de la Lundbeck Foundation, de la Novo Nordisk Foundation, de Sana Biotechnology, de l’Institut national du vieillissement, de la Fondation CHDI et du Huntington’s Disease Golf Classic.
Mark Michaud
Centre médical de l’Université de Rochester
mark_michaud@urmc.rochester.edu
Bureau: 585-273-4790
