En détournant un récepteur de croissance clé dans des conditions à faible teneur en oxygène, cette molécule d’ARN nouvellement découverte aide les cellules cancéreuses buccales à survivre à la chimiothérapie
Le cancer de la bouche est l’un des cancers les plus courants dans le monde entier, avec des centaines de milliers de nouveaux cas diagnostiqués chaque année. Malgré les progrès de la chirurgie, de la radiothérapie et de la chimiothérapie, les taux de survie restent pauvres. L’un des principaux défis est que les tumeurs s’adaptent rapidement et développent une résistance aux médicaments qui les contrôlaient auparavant.
Un facteur clé derrière cette résistance est l’hypoxie – ou la pénurie d’oxygène qui se développe à l’intérieur des tumeurs à mesure qu’ils se développent. L’hypoxie favorise non seulement le comportement du cancer agressif, mais rend également les traitements moins efficaces. Les scientifiques soupçonnent longtemps que l’hypoxie interagit avec les voies de croissance critiques dans les cellules cancéreuses, mais les mécanismes exacts sont restés clairs.
Maintenant, une nouvelle étude publiée en ligne le 12 septembre 2025, dans le volume 17, numéro 1, dans le Journal international de science oraleaborde cela et découvre une réponse inattendue. L’étude a été dirigée par le professeur distingué Zhiyuan Zhang et le professeur agrégé Qin Xu à l’hôpital du neuvième peuple, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, China, et rapporte que l’hypoxie peut activer directement la croissance des cellules et la survie épidermique (EGFR) – une protéine qui entraîne normalement la croissance des cellules et la survie lorsqu’elle est commandée par des signaux externes. Ici, cependant, l’EGFR devient actif sans ses déclencheurs habituels.
Dans une découverte remarquable, l’équipe a identifié un long ARN non codant (LNCRNA), qui a nommé Eudal – LNCRNA associé à l’ubiquitination et à la dégradation. Contrairement aux ARN Messager qui codent les protéines, les ARNnc régulent d’autres molécules à l’intérieur des cellules. Normalement, l’EGFR est gardé sous contrôle par un système de «marquage» cellulaire, où les protéines auxiliaires telles que C-CBL / GRB2 attachent de petites étiquettes moléculaires qui le signalent pour l’élimination. Eudal bloque cette étape en se liant à l’EGFR et en empêchant sa panne. En conséquence, l’EGFR reste actif en permanence, déclenchant des voies de signalisation en aval (STAT3 / BNIP3; transducteur de signal et activateur de la transcription 3) et favorisant l’autophagie – un mécanisme de recyclage que les cellules cancéreuses détournent pour survivre à la chimiothérapie.
« Nous avons été surpris de découvrir que la pénurie d’oxygène seule était suffisante pour allumer l’EGFR dans les cellules cancéreuses buccales », « dit le professeur Zhang. «Cette activation non canonique donne aux tumeurs un avantage de survie et aide à expliquer pourquoi de nombreux patients ne répondent pas à la chimiothérapie.»
Pour tester le rôle de l’eudal, les chercheurs ont effectué des expériences dans les modèles cellulaires et animaux. Ils ont constaté que les cellules cancéreuses buccales à haut niveau eudal résistaient au cisplatine, un médicament de chimiothérapie standard. Cependant, lorsque l’eudal a été bloqué, les cellules cancéreuses ont retrouvé leur sensibilité au traitement médicamenteux.
Des études animales ont démontré des résultats similaires. Les tumeurs riches en eudal ont continué à croître même après le traitement par cisplatine, mais lorsqu’elle est combinée avec des inhibiteurs de STAT3 ou de l’autophagie, la chimiothérapie est redevenue efficace, réduisant considérablement la taille des tumeurs.
L’équipe a également examiné les échantillons de tumeurs de patients subissant une chimiothérapie à base de platine. Ceux qui ont des niveaux plus élevés d’Eudal, d’EGFR actif et de STAT3 étaient beaucoup plus susceptibles d’avoir de mauvaises réponses, tandis que les patients ayant des niveaux inférieurs ont mieux répondu au traitement.
Discutant de ces résultats davantage, dit le Dr Xu, «Nos résultats suggèrent que Eudal n’est pas seulement un marqueur mais un moteur de résistance. En pratique, La mesure des niveaux eudales pourrait aider à prédire quels patients ne bénéficieront probablement pas d’une chimiothérapie standard, permettant aux médecins de choisir des stratégies alternatives ou combinées. »
Ces résultats remodèlent également notre compréhension de la biologie du cancer. L’EGFR est un moteur de cancer bien connu et une cible commune pour les thérapies, mais son activation dépendait auparavant des mutations ou des facteurs de croissance externes. Cette étude montre que le microenvironnement tumoral – dans ce cas, le manque d’oxygène – peut également alimenter l’activité EGFR par un nouveau mécanisme basé sur l’ARN. Cependant, des recherches supplémentaires sont nécessaires avant que ces idées puissent être traduites en pratique clinique.
Dans l’ensemble, les résultats de cette étude mettent en évidence l’eudal comme un biomarqueur d’une mauvaise réponse de traitement et une cible thérapeutique potentielle. Les médicaments qui bloquent l’eudal ou sa signalisation en aval pourraient un jour être associés à une chimiothérapie pour surpasser les tumeurs résistantes. En révélant comment les tumeurs exploitent l’eudal pour survivre, cette étude expose une vulnérabilité cachée dans le cancer de la bouche. Couper cette voie d’évasion peut offrir aux patients une meilleure chance de réussir un traitement et une survie plus longue.
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Doi: 10.1038 / s41368-025-00396-2
L’école de médecine de l’Université de Shanghai Jiao Tong (SJTUSM), située à Shanghai, en Chine, est une institution de premier plan dédiée à l’éducation médicale, à la recherche et aux soins cliniques. Créée en 1952, SJTUSM propose un large éventail de programmes de médecine, de dentisterie, de santé publique et de domaines biomédicaux connexes. L’école est réputée pour son fort accent mis sur la recherche innovante, la formation clinique avancée et la collaboration internationale. Avec plusieurs hôpitaux et centres de recherche affiliés, SJTUSM joue un rôle essentiel dans la progression des soins de santé en Chine et dans les professionnels de la santé hautement qualifiés.
Site Web: https://www.shsmu.edu.cn/english/
Zhiyuan Zhang, MD, Ph.D., est un professeur distingué à la Shanghai Jiao Tong University School of Medicine et académicien de l’Académie chinoise d’ingénierie. Il est chirurgien en chef et superviseur de doctorat en chirurgie buccale et maxillo-faciale et a précédemment été doyen du neuvième hôpital populaire (1998-2014). Il dirige des centres nationaux et des laboratoires, notamment le National Clinical Medical Research Center for Dental Disease. Avec plus de 334 publications (124 SCI indexées) et 19 subventions majeures, ses recherches couvrent les études cliniques et fondamentales sur les tumeurs orales / tête-pic, les hémangiomes et les malformations vasculaires, y compris le premier essai prospectif de la Chine de chimiothérapie néoadjuvant dans le cancer de la bouche.
Qin Xu, Ph.D., est professeur agrégé au Département de bioinformatique et de statistiques biologiques de l’Université Shanghai Jiao Tong, Chine. Il a publié 62 articles scientifiques, accumulant plus de 1 200 citations. Son travail s’étend sur la biologie structurelle informatique, y compris les simulations de dynamique moléculaire, les relations de structure des protéines et les études de liaison aux médicaments protéiques. Avec plus d’une décennie d’expérience en recherche depuis au moins 2005, il apporte une forte expertise dans la modélisation de la façon dont les molécules biologiques se comportent et interagissent – un ensemble de compétences qui aide à rejeter les résultats du laboratoire avec des informations cliniques.
Ce travail a été soutenu par la National Natural Science Foundation of China (82273095, 82203614); Le programme de voile Shanghai (22YF1421600).
Publication originale
Auteurs:
Shengkai Chen, Zhenlin Dai, Jianbo Shi, Mengyu Rui, Zhiyuan Zhang et Qin Xu.
Journal:
Journal international de science orale
Doi:
10.1038 / s41368-025-00396-2
Méthode de recherche:
Étude expérimentale
Sujet de la recherche:
Cellules
Titre de l’article:
LNCRNA Eudal façonne la réponse des cellules tumorales à l’activation constitutive de l’EGFR induite par l’hypoxie et favorise la chimiorésistance dans le cancer de la bouche
Date de publication de l’article:
12-Sep-2025
Déclaration du COI:
Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.
Source d’origine:
https://www.nature.com/articles/S41368-025-00396-2
Yini Bao
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Questions fréquemment posées
Comment l’hypoxie affecte-t-elle l’activation de l’EGFR dans les cellules cancéreuses buccales?
L’hypoxie peut entraîner l’activation de l’EGFR sans avoir besoin de ses ligands habituels, conduisant à une phosphorylation continue de l’EGFR dans les cellules cancéreuses buccales. Cela signifie que même sans les signaux normaux qui activent l’EGFR, de faibles niveaux d’oxygène peuvent le maintenir actif.
Quel rôle joue l’eudal du LNCRNA dans la signalisation EGFR dans des conditions hypoxiques?
Eudal se lie à l’EGFR et empêche sa dégradation, permettant à l’EGFR de rester actif pendant des périodes plus longues. Cette liaison aide à maintenir des niveaux élevés de signalisation EGFR, ce qui peut contribuer à la résistance aux médicaments dans les cellules cancéreuses.
Comment la voie de signalisation Eudal / EGFR / STAT3 influence-t-elle la résistance aux médicaments dans le cancer de la bouche?
La voie Eudal / EGFR / STAT3 favorise l’autophagie, un processus qui aide les cellules cancéreuses à survivre et à résister à la chimiothérapie. Lorsque cette voie est active, elle peut rendre les cellules cancéreuses plus résistantes aux médicaments comme le cisplatine, ce qui rend le traitement moins efficace.
