Les chercheurs de Stanford ont synthétisé près de 300 phages à partir de séquences d’ADN produites par le modèle d’IA générative Evo 2. Les tests en laboratoire ont réduit le groupe à 16 phages qui présentaient une activité particulièrement forte contre E. coli.
Les travaux se concentrent sur le bactériophage ΦX174, prononcé « FYE-ex-1-7-4 ». Brian Hie, professeur adjoint de génie chimique et membre de la faculté de science des données de la Fondation Dieter Schwarz à Stanford, a créé Evo 2 avec Samuel King, étudiant diplômé en bioingénierie, dirigeant le travail expérimental décrit dans l’article.
Evo 2 emmène les génomes des phages en laboratoire
Evo 2 génère de nouvelles séquences d’ADN à partir d’un petit extrait de départ du génome d’un phage. Les chercheurs ont demandé au modèle de produire un génome ΦX174 entier en un seul passage de gauche à droite.
« Dans ce cas, nous voulions que le modèle génère l’intégralité du génome de bout en bout en un seul passage de gauche à droite. Nous n’avons rien ajouté », a déclaré Hie. Le processus a généré des milliers de génomes candidats avant que l’équipe ne sélectionne les séquences pour la synthèse chimique et les tests en laboratoire.
Le ΦX174 offrait un système de test relativement compact. Son génome contient moins de 6 000 paires de bases, contre environ 3 milliards de paires de bases dans le génome humain. Hie a déclaré que les chercheurs sont toujours confrontés à une tâche difficile lorsqu’il s’agit d’interpréter même une séquence d’ADN de 5 400 caractères, gène par gène.
Hie a déclaré que certains des phages suggérés par Evo 2 présentaient une meilleure condition physique que le ΦX174 natif lors des tests en laboratoire. Le projet teste donc si un modèle peut créer des génomes viraux entièrement viables, plutôt que de proposer uniquement des modifications locales de l’ADN.
La sélection des candidats précède la synthèse de l’ADN
King a développé un cadre informatique pour réduire le nombre de génomes candidats envoyés pour synthèse. Le cadre a évalué les traits tirés de ΦX174 et des phages associés avant que l’équipe ne sélectionne les options pour les travaux de laboratoire.
La synthèse de l’ADN pose une contrainte pratique. Les chercheurs ont généré des génomes avec Evo 2, les ont évalués par rapport à leurs critères de conception, puis ont synthétisé chimiquement les candidats sélectionnés et testé les génomes les plus performants en laboratoire.
« L’une des principales parties du cadre de conception consistait à déterminer les caractéristiques que les génomes devraient avoir en fonction du ΦX174 et des phages associés », a déclaré King. « Le cadre impliquait plusieurs étapes clés : générer des génomes à l’aide d’Evo 2, évaluer les options basées sur les critères de conception, sélectionner les candidats optimaux, les synthétiser chimiquement, puis les tester en laboratoire pour voir quels génomes fonctionnaient le mieux. »
Hie a déclaré que le cadre réduisait les coûts de synthèse en concentrant les dépenses sur les candidats que son équipe jugeait les plus viables.
Cette séquence définit également la limite opérationnelle du résultat. Evo 2 a généré des milliers de possibilités, mais les chercheurs avaient encore besoin d’une évaluation informatique, d’une synthèse chimique et d’essais en laboratoire pour identifier les phages viables.
Centres de tests de résistance sur un mélange de 16 phages
Les chercheurs ont sélectionné plus d’un phage ciblant E. coli, car les bactéries peuvent développer une résistance à un seul traitement. Hie a déclaré que les mélanges de phages pourraient empêcher les bactéries d’échapper à chaque membre d’un traitement.
« Si la bactérie devient résistante à un seul phage, c’est fini pour le médicament », a déclaré Hie. « Mais si vous avez plusieurs phages génétiquement distincts dans un mélange, il serait plus difficile pour les bactéries de développer une résistance à l’ensemble du cocktail. »
Stanford rapporte qu’un cocktail contenant les 16 phages sélectionnés a rapidement surmonté la résistance d’E. coli immunisée contre le ΦX174 natif.
Hie a déclaré que des travaux similaires pourraient rechercher des phages destinés au Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline, ou SARM. Il a également nommé Pseudomonas aeruginosa, que Stanford décrit comme l’une des principales causes d’infections médicalement résistantes contractées dans les hôpitaux.
L’accès open source étend le programme de recherche
Hie a publié Evo 2 en tant que logiciel open source. Les chercheurs peuvent télécharger le modèle et l’utiliser pour concevoir des génomes.
Cette publication a suscité des discussions sur la sûreté et la sécurité, selon le récit de Stanford. Hie a reconnu que de mauvais acteurs pourraient modifier les versions de l’outil, bien qu’il ait soutenu que les agents pathogènes existants créent un plus grand risque car les gens peuvent y accéder et les produire plus facilement.
Hie a également déclaré que les systèmes basés sur l’IA peuvent soutenir les réponses aux pandémies naturelles et fournir des options de défense contre les menaces biologiques d’origine humaine. Ces points de vue reflètent son évaluation des utilisations potentielles et des risques de l’outil.
King a décrit les avantages de la recherche en termes plus précis : « L’une des parties les plus gratifiantes de ce projet est la créativité permise par Evo 2. De nouvelles portes scientifiques sont désormais ouvertes grâce à ce que nous pouvons faire avec ces modèles. »
La prochaine phase étendra Evo 2 à un ADN plus long et plus complexe, selon Stanford. Hie travaille avec des chercheurs de Stanford et d’ailleurs sur d’autres modèles de bactériophages.
Les petits génomes bactériens pourraient également devenir une cible pour le modèle. Stanford affirme que ces génomes pourraient abriter des microbes conçus pour produire des produits chimiques, des médicaments ou des carburants. Hie a structuré le travail technique restant autour de deux questions : « Les plus grandes questions ouvertes pour moi sont de savoir comment obtenir une plus grande nouveauté génétique et comment obtenir une plus grande contrôlabilité des résultats ?
