Insilico Medicine passe aux essais de phase III sur l’homme pour tester un médicament identifié par l’IA ciblant la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI). Cette progression fournit au secteur de la découverte informatique de médicaments des cas de tests empiriques, faisant progresser un médicament IA au-delà des premières évaluations de sécurité jusqu’à une validation d’efficacité à un stade avancé.
La FPI détruit la capacité respiratoire en provoquant de graves cicatrices dans les tissus pulmonaires. Les patients présentent généralement un taux de survie médian atteignant deux à quatre ans après le diagnostic. Le médicament identifié par l’IA, le rentosertib, inhibe la kinase interagissant avec TRAF2 et NCK pour traiter les mécanismes sous-jacents de la maladie lorsqu’il est administré par voie orale.
Un essai randomisé a évalué 71 patients dans 22 sites cliniques chinois, séparant les participants en cohortes placebo et traitement actif. Les enquêteurs ont administré des doses quotidiennes de 30 mg ou 60 mg sur une fenêtre d’observation de 12 semaines.
Les patients affectés au régime de 60 mg une fois par jour ont démontré un gain moyen de capacité vitale forcée de +98,4 ml, contrastant fortement avec la perte de capacité de 20,3 ml enregistrée dans le groupe placebo. Les profils de sécurité sont restés gérables, avec des événements indésirables reflétant les taux de base attendus dans tous les bras de l’essai. Les autorités réglementaires de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ont accordé la « désignation de médicament orphelin » à cet actif en février 2023.
Priorisation algorithmique des cibles grâce au multi-omique
Le développement repose entièrement sur Pharma.AI, le pipeline informatique exclusif opérant chez Insilico Medicine. Le flux de travail se divise en moteurs distincts gérant des tâches spécifiques de génie biologique et chimique.
PandaOmics exécute la phase initiale de découverte de cible. Le système ingère de vastes ensembles de données biologiques, traite la génomique, les résultats des essais cliniques, la littérature universitaire et les renseignements sur les brevets pour construire des modèles de réseaux biologiques complets. Les algorithmes appliquent des mécanismes d’inférence causale pour identifier de nouveaux liens entre maladies cachés dans l’architecture des données.
PandaOmics a isolé TNIK comme cible biologique principale concernant l’intervention IPF. Le système informatique a contourné les voies du récepteur tyrosine kinase ciblées par les médicaments antifibrotiques existants.
Le logiciel a cartographié TNIK comme un nœud central régulant la fibrose et l’inflammation via les canaux de signalisation Wnt, TGF-β, Hippo/YAP-TAZ, JNK et NF-κB. Le processus de sélection des cibles a intégré un cadre de caractéristiques du vieillissement, notant les cibles biologiques en fonction de leur implication dans de multiples mécanismes de vieillissement, l’inflammation chronique et le remodelage de la matrice extracellulaire.
Feng Ren, PhD, co-PDG et directeur scientifique d’Insilico Medicine, a déclaré : « La FPI est l’un des exemples cliniques les plus clairs d’une maladie liée à l’âge dans laquelle se croisent la fibrose, l’inflammation chronique, le remodelage de la matrice extracellulaire et la sénescence cellulaire.
» Rentosertib n’a pas été découvert en partant d’une cible conventionnelle et en criblant simplement davantage de composés. Il est issu d’un flux de travail d’IA axé sur la biologie et tenant compte du vieillissement, qui a connecté le TNIK aux mécanismes des maladies fibrotiques et inflammatoires, puis a utilisé la chimie générative pour créer un candidat médicament doté des propriétés requises pour le développement clinique. «
Exécution de l’ingénierie moléculaire générative
Après la sélection de la cible, le moteur Chemistry42 exécute une conception moléculaire générative. Le système s’écarte des méthodologies traditionnelles de criblage à haut débit. Chemistry42 ne recherche pas les bibliothèques de composés existantes. Au lieu de cela, le système applique l’apprentissage par renforcement tensorial génératif pour construire des molécules qui s’alignent physiquement avec la poche protéique cible. Ce processus d’ingénierie algorithmique équilibre l’ajustement structurel avec les propriétés pharmacologiques requises.
La phase de génération informatique a synthétisé exactement 79 molécules physiques à soumettre à des tests. L’équipe d’ingénierie a sélectionné la 55e itération pour passer aux tests précliniques. Ce protocole de génération ciblée a réduit à 18 mois le délai entre le lancement du projet et la nomination des candidats précliniques.
L’architecture fondamentale découle de la publication en 2019 de la méthodologie GENTRL de l’entreprise dans Nature Biotechnology. La plateforme établit des systèmes reproductibles régulant la génération moléculaire, évitant ainsi les processus d’essais et d’erreurs à forte intensité de capital définissant la chimie pharmaceutique standard.
Valider l’impact biologique grâce à l’analyse protéomique
L’évaluation clinique intègre une analyse protéomique complexe pour valider les interactions biologiques prédites par des algorithmes. Insilico Medicine déploie des cadres internes d’horloge protéomique du vieillissement dans le cadre de l’essai IPF pour capturer les lectures exploratoires de géroscience.
Les horloges protéomiques d’âge chronologique – notamment ProtAge, OrganAgechrono, ipfP3GPT et PAOPAC – suivent les changements d’âge biologique prévus résultant de l’intervention. Les chercheurs appliquent les trajectoires associées à l’âge de la UK Biobank comme ensembles de données de comparaison externes, contextualisant les protéines sensibles au traitement par rapport à de larges données sur la population.
Les horloges protéomiques liées au risque de mortalité, notamment PAC et OrganAgemortality, fournissent des flux analytiques orthogonaux parallèlement aux paramètres cliniques standard. Les équipes cliniques exécutent des analyses de signature SenMayo et CellAge pour évaluer la biologie du phénotype sécrétoire et de la sénescence associé à la sénescence au sein de modèles cellulaires.
Des recherches évaluées par des pairs et publiées dans Aging and Disease ont confirmé que l’inhibition pharmacologique du TNIK produit une activité sénomorphe, générant des réductions observables des indicateurs de remodelage de la matrice extracellulaire.
Documenter le pipeline informatique
La transition du rentosertib dans le pipeline clinique fournit une piste de données documentée et évaluée par des pairs, essentielle à la vérification des capacités de l’IA dans les sciences de la vie. Nature Biotechnology a publié la progression complète de la découverte à la clinique. La publication détaille la priorisation algorithmique des cibles TNIK, les résultats de la chimie générative, les données d’efficacité préclinique et la pharmacocinétique humaine de phase I.
Le Journal of Medicinal Chemistry a publié la validation de la biologie structurale, détaillant la découverte des nouveaux chémotypes d’inhibiteurs de TNIK et fournissant un support structurel via la structure co-cristalline du domaine kinase TNIK. Nature Medicine a documenté les données de sécurité et de fonction pulmonaire de la phase IIa, fournissant ainsi une validation empirique des prédictions informatiques.
Alex Zhavoronkov, PhD, fondateur et PDG d’Insilico Medicine, a commenté : « Rentosertib est un programme déterminant pour Insilico car il représente l’ensemble de notre mission : utiliser l’IA non seulement pour aller plus vite, mais aussi pour créer une nouvelle biologie, une nouvelle chimie et de nouvelles opportunités thérapeutiques.
« Ce programme a commencé avec l’hypothèse que la biologie du vieillissement pourrait aider à identifier des cibles puissantes pour des maladies majeures. Il a maintenant progressé grâce à la découverte de cibles, à la conception moléculaire, à la validation préclinique, à la sécurité de phase I, aux données cliniques randomisées de phase IIa et au développement de phase III. Pour le domaine de la découverte de médicaments contre l’IA, il ne s’agit plus seulement d’une histoire rapide, mais d’une histoire de traduction clinique. «
L’adoption de l’IA dans le secteur biopharmaceutique nécessite des données vérifiables concernant les résultats chez l’homme. L’essai de phase III soumet les algorithmes génératifs au test définitif d’efficacité clinique.
