Le paludisme infecte plus de 200 millions et tue plus de 500 000 personnes chaque année. Il est causé par Plasmodium Les parasites infectant les globules rouges et transmis de l’hôte à l’hôte par les moustiques. Il existe des traitements disponibles, mais la résistance aux médicaments est un problème continu.
Dans la recherche publiée aujourd’hui dans Microbiologie de la natureune équipe de chercheurs du paludisme au Crick, maintenant basé à Gimm, a enquêté sur le plus meurtrier Plasmodium espèces, P. falciparumce qui provoque plus de 95% des décès du paludisme.
Outils parasites pour cibler les cellules humaines
Lors d’une infection du paludisme, le P. falciparum Le parasite injecte 10% de ses protéines dans les globules rouges hôtes, remodelant ces cellules afin qu’ils collent aux vaisseaux sanguins et les uns aux autres, provoquant finalement des caillots sanguins.
Ces protéines exportées comprennent une famille appelée fikk kinases, qui modifient les molécules de l’hôte ou d’autres protéines parasites exportées pour les activer ou les inactiver.
L’équipe a regardé plus de deux mille P. falciparum Des échantillons de personnes infectées par le paludisme, constatant que sur 21 kinases FIKK, 18 étaient protégées contre les mutations nocives, ce qui suggère qu’ils sont nécessaires pour que le parasite infecte les humains et l’a probablement aidé à évoluer.
Les chercheurs ont ensuite exprimé les kinases fikk dans les bactéries pour voir ce que chacun fait. Cette expérience a montré que les kinases FIKK avaient toutes des cibles protéiques différentes dans la cellule.
À leur grande surprise, les scientifiques ont démontré qu’une kinase fikk cible spécifiquement un acide aminé appelé tyrosine, qui n’a jamais été montré auparavant dans les parasites. Ils croient que cette kinase a évolué pour interagir avec des voies de signalisation de cellules hôtes spécifiques qui utilisent la tyrosine.
En utilisant une combinaison d’outils de calcul et de laboratoire, y compris le logiciel de prédiction de la structure des protéines Alphafold 2, les scientifiques ont révélé que la spécificité des kinases FIKK pour différentes cibles protéiques est liée à de petits changements dans une « région de boucle » flexible.
Même si ces petits changements permettent à différentes kinases de reconnaître différentes protéines, l’équipe a identifié certaines structures récurrentes dans les régions de boucle, qui rendent les kinases fikk différentes des kinases humaines et offrent un moyen potentiel de les cibler.
Bloquer toutes les kinases fikk
À la recherche d’un moyen de perturber les kinases FIKK, l’équipe a projeté une bibliothèque de molécules connues pour bloquer les kinases humaines, en collaboration avec GlaxoSmithKline. Ils ont identifié trois molécules prometteuses, puis ont constaté que deux bloquaient la plupart des kinases fikk dans un tube à essai.
Comme bloquer toutes les kinases FIKK à la fois pourrait être une stratégie de traitement prometteuse pour atténuer les symptômes du paludisme, les prochaines étapes seront le développement de médicaments pour modifier ces composés afin qu’ils puissent être utilisés chez les personnes.
Moritz Treeck, chef du laboratoire de biologie cellulaire de l’hôte-pathogène, anciennement au crick et maintenant à l’Institut du Gulbenkian pour la médecine moléculaire, a déclaré: «Il y a environ 1 million d’années, Plasmodium traversé d’oiseaux dans de grands singes. Avec cette croix, la famille Fikk Kinase s’est étendue pour permettre l’infection de nos plus proches parents. Il y a relativement peu de temps, Plasmodium falciparum traversé de grands singes aux humains, et nous avons montré que les kinases nécessaires à la survie dans de grands singes sont toujours nécessaires pour la survie chez l’homme. Cela suggère que le ciblage des propriétés partagées des kinases fikk pourrait s’arrêter P. falciparum de la remodelage de la cellule hôte. »
Hugo Belda, ancienne assistante de recherche postdoctorale au Crick, maintenant chercheur postdoctoral chez GIMM et co-prime auteur avec David Bradley, a déclaré: «Ce projet a été très collaboratif dans plusieurs institutions et disciplines, ce qui a entraîné une enquête holistique sur P. falciparum évolution. Les médicaments actuels ciblent principalement des protéines uniques, ce qui rend l’émergence de la résistance aux médicaments plus probable. Le développement de composés qui ciblent plusieurs protéines à la fois, comme ceux qui bloquent toutes les kinases FIKK, peuvent être un moyen de résoudre ce problème. »
La majorité des recherches ont eu lieu au Crick, avec quelques expériences qui se déroulent chez GIMM. Les chercheurs ont travaillé avec le Laboratoire d’interaction protéine-protéine du Crick dirigé par Louise Walport, ainsi que les équipes de biologie structurelle, de biologie chimique, de cytométrie en flux et de protéomique, Crick-GSK LinkLabs et l’équipe de Christian Landry à Université Laval au Canada.
Pour plus d’informations, contactez: press@crick.ac.uk ou +44 (0) 20 3796 5252
Référence: Belda, H. & Bradley, D. et al. (2025) La famille de la kinase fikk en évolution rapide de Plasmodium falciparum peut être inhibée par un seul composé. Microbiologie de la nature. 10.1038 / S41564-025-02017-4.
Une organisation indépendante, ses partenaires fondateurs sont le Medical Research Council (MRC), Cancer Research UK, Wellcome, UCL (University College London), Imperial College London et King’s College de Londres.
Le crick a été formé en 2015 et, en 2016, il a emménagé dans un tout nouveau bâtiment ultramoderne dans le centre de Londres qui rassemble 1500 scientifiques et soutenir le personnel travaillant en collaboration dans toutes les disciplines, ce qui en fait le plus grand établissement de recherche biomédical sous un seul toit en Europe.
http://crick.ac.uk/
Clare Green
L’Institut Francis Crick
clare.green@crick.ac.uk
Questions fréquemment posées
Qu’est-ce que la recherche a découvert sur la présence de gènes fikk dans différentes espèces de Laverania?
L’étude a identifié divers orthologues FIKK à travers différentes espèces de Laverania, indiquant que ces gènes sont présents dans plusieurs espèces apparentées du parasite provoquant le paludisme.
Comment les chercheurs ont-ils évalué l’expression des kinases FIKK pendant le cycle de vie de Plasmodium falciparum?
Les chercheurs ont utilisé des données de séquençage d’ARN pour créer une carte thermique montrant le pourcentage d’expression des kinases FIKK à différents moments de temps au cours du cycle de réplication asexué de 48 heures de Plasmodium falciparum.
Quelles méthodes ont été utilisées pour analyser la fonction des fikk kinases dans l’étude?
L’étude a utilisé des techniques telles que l’édition du gène CRISPR-CAS9 pour créer des lignes de parasites modifiées, des expériences de marquage de proximité pour identifier les protéines en interaction et divers tests pour mesurer l’activité et l’expression de la kinase.
